肿瘤与眼病：治疗肿瘤反而导致眼病？｜肿瘤相关性视网膜病变｜眼转移｜临床眼科笔记｜Janus Notes

大家好，我是Janus，也可以叫我JanusBanana～

临床上，患者因为视力下降、闪光感、夜间视物困难来到眼科，检查眼底却没有发现特别明显的异常。进一步做视野、OCT、ERG，发现视网膜功能已经出现明显改变。

再追问病史，患者可能刚刚发现肺癌、乳腺癌，或者正在接受肿瘤治疗。

肿瘤没有长在眼睛里，为什么眼睛却出了问题？

这个问题大致可以从三个方向理解：

肿瘤直接影响眼部；

肿瘤通过免疫、血管等全身机制间接影响眼部；

抗肿瘤治疗本身造成眼部损伤。

今天Janus就想和大家分享一下自己对于肿瘤相关眼病的思考。

个人水平有限，请前辈多多批评指正，也可以转发给可能有需要的同学，谢谢！

#1 眼肿瘤，提示全身肿瘤的潜在风险

眼睛属于全身的一部分，所以眼部发现肿瘤时，需要首先判断它是原发性眼部肿瘤，还是全身肿瘤累及眼部，一些遗传相关的肿瘤综合征尤其需要注意这一点。

例如视网膜母细胞瘤与RB1基因异常密切相关，遗传性病例还需要关注患者后续其他恶性肿瘤的风险。

例如原发性眼内淋巴瘤和中枢神经系统的淋巴瘤就有密切关系，虽然在诊断的时候可以没有颅内病灶，但未来发病风险显著上升。

例如神经纤维瘤在眼部也可能有表现，甚至是首发表现，有的患者是新发突变（无家族史），就更难诊断。

例如特发性眼眶炎症，有很多文献报道一些转移癌被误诊成炎性假瘤。

例如眼黑色素瘤，需要考虑到全身转移的可能性，或者发病时没有其他病灶，也有可能在随访的时候发现眼外黑色素瘤，很难说是复发、还是转移、还是独立原发的，但风险是存在的。

因此，眼科发现某些肿瘤、甚至是非肿瘤改变后，思路不能停留在眼部：

• 是原发性眼部肿瘤吗？

• 有没有全身肿瘤累及眼部？

• 有没有遗传性肿瘤综合征的可能？

• 是否需要进一步进行全身筛查？

眼睛有时候可以成为发现全身肿瘤的入口。

#2 眼转移瘤可以是全身的首发表现

第二个问题就是转移，眼部肿瘤转移中，脉络膜是一个非常重要的部位，其中乳腺癌和肺癌是比较经典的原发肿瘤来源。

脉络膜血供非常丰富，肿瘤细胞进入血液循环之后，可以随着血流到达脉络膜毛细血管床。因此，对于已经明确存在恶性肿瘤的患者，如果突然出现视力下降，同时发现脉络膜占位、视网膜下液或者浆液性视网膜脱离，就需要想到脉络膜转移。

有些患者甚至会反过来：先因为眼部症状来到眼科，检查发现脉络膜病变，进一步检查才发现肺部、乳腺等部位存在原发肿瘤。

所以看到一个眼部占位时，除了问“这是什么眼病”，还可以再问一句：“它有没有可能只是全身肿瘤在眼睛里的表现？”

#3 警惕肿瘤相关眼病（视网膜病变）？

有一种病叫副肿瘤性视网膜病变，核心特点是：肿瘤在身体的其他部位，眼睛本身没有发现肿瘤侵犯，但视网膜却出现了功能甚至结构上的异常。

其中最经典的就是癌症相关视网膜病变，即CAR(cancer-associated retinopathy)，它同时也属于自身免疫性视网膜病变(autoimmune retinopathy)的一部分。

它的机制还没研究清楚，但目前可以按如下机制理解：肿瘤细胞表达某些抗原→机体针对肿瘤产生免疫反应→部分抗体或免疫反应同时识别视网膜抗原→光感受器等视网膜细胞受到损伤。目前已经发现多种与CAR相关的抗视网膜抗体，包括recoverin、α-enolase、carbonic anhydrase II、arrestin等，其中recoverin是比较经典的一种。

所以CAR的核心问题，并不是肿瘤细胞进入了视网膜，是免疫系统在攻击肿瘤的时候，也误伤了视网膜。

那如果这类患者接受免疫治疗，会不会也伤及眼睛？现在没有定论，但确实有越来越多免疫治疗相关的病变报道。

#4 CAR容易被漏诊或误诊

CAR有一个非常麻烦的特点：眼底早期可能看起来完全正常，患者却可能已经出现明显的视功能异常。

典型症状包括：

• 双眼或先后出现的视力下降；

• 闪光感、光幻视；

• 畏光；

• 夜盲；

• 暗适应延长；

• 色觉下降；

• 中心、旁中心或者环形视野缺损。

患者说自己看东西明显有问题，但眼底照片几乎正常。这种情况下，如果不做电生理检查就查不出问题。

CAR的诊断没有一个单独的“金标准”，其中几个检查尤其值得记住。

OCT：可能出现外层视网膜损害，尤其是椭圆体带、光感受器等结构异常。早期病变也可能并不明显。

ERG：全视野ERG通常可以发现杆细胞和/或锥细胞功能下降；如果主要累及锥细胞，全视野ERG有时可以相对正常，此时mfERG可能更有帮助。但ERG确实很重要。

抗视网膜抗体：抗视网膜抗体阳性，并不能单独诊断CAR。因此这项高端检查项目其实不一定很有必要做。阳性不确诊，阴性不排除。

#5 哪些肿瘤最容易发生CAR？

经典教材里最容易想到的是小细胞肺癌、黑色素瘤。

但乳腺癌和妇科肿瘤也属于比较常见的相关肿瘤。除此之外，其他肺癌、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤以及其他恶性肿瘤也有相关报道。

部分患者的视觉症状可以早于肿瘤诊断出现。

这也是为什么，当一个中老年患者出现不明原因的双眼视功能下降、幻视、夜盲和ERG异常时，如果现有眼科检查无法很好解释，就需要考虑副肿瘤性视网膜病变，甚至需要进一步寻找潜在恶性肿瘤。

换句话说眼科检查有时候可以成为肿瘤筛查的起点。

#6 有癌症，又有CAR样表现，不一定是CAR！

这里其实是整篇文章里最值得记住的一点！

2022年有个病例报告：一名52岁女性患有转移性子宫内膜癌，接受pembrolizumab联合lenvatinib治疗18个月后，出现夜盲、畏光和闪光感。

她的眼底、OCT和眼底自发荧光检查基本正常，但ERG出现杆细胞功能异常，同时检测到了carbonic anhydrase II、enolase和arrestin抗体。当时看起来非常像CAR。

但是随后停用pembrolizumab和lenvatinib，患者的症状迅速改善，ERG也恢复正常。最终作者认为，这更符合免疫治疗相关的可逆性视网膜病变，只是临床表现非常像CAR。

这就引出了肿瘤治疗相关病变。

#7关注抗肿瘤治疗的副作用！

过去肿瘤治疗相关眼病，大家首先想到的可能是放疗，放射性视网膜病变确实非常经典。

接受头颅、鼻咽部等区域放射治疗后，经过一段时间，视网膜微血管可以出现损伤，表现为毛细血管闭塞、缺血、微血管瘤、出血、棉絮斑、黄斑水肿，严重时还可以出现新生血管。

但现在肿瘤治疗已经发生了非常大的变化。靶向治疗、免疫检查点抑制剂等药物大量进入临床，治疗相关眼病也越来越受到重视。

尤其是PD-1、PD-L1和CTLA-4相关免疫治疗。这些药物通过解除T细胞的免疫检查点抑制来增强抗肿瘤免疫，但同时也可能产生immune-related adverse events(irAEs)。

眼部可以出现葡萄膜炎、视网膜血管阻塞、视网膜炎、渗出性视网膜脱离等表现。治疗相关的视网膜病变，有时候可以长得非常像CAR。

这里的难点在于处理，如果是 CAR，那就应该强化治疗；如果是治疗相关的，那就应该考虑换药。

但是往往眼科很难影响患者抗肿瘤的治疗决策。一般都是患者说加上了某个药物就出现了反应，很难让眼科医生去说服肿瘤科医生停药、调药。这确实要看生活质量和治疗收益的平衡。

#8 总结：临床上牢记3点

第一，这种奇怪的病变有没有可能是肿瘤？（尤其是老年，家族史，消瘦，发热等警报）

第二，眼部肿瘤是原发的还是继发的？

第三，如果眼部没有肿瘤，那有没有可能是副肿瘤或治疗相关？

最后如何处理，只能说方案很多，要考虑患者的客观病情和主观意愿，毕竟眼睛虽然重要，生命更加可贵。