PRER顶刊好文：血泪屏障的概念和临床意义｜药物对屏障的影响｜前沿文献｜Janus Notes

大家好，我是Janus，也可以叫我JanusBanana～

自己最近读到一篇发表在Progress in Retinal and Eye Research上的综述，系统提出了血泪屏障（Blood-Tear Barrier, BTB）的概念框架。

这个概念并不新，早在1973年就被Shabo等人通过示踪实验证明存在，但此后文献中提及次数极少，仅13篇PubMed记录。相比血视网膜屏障（BRB）的2993篇和血房水屏障（BAB）的1106篇，血泪屏障几乎是一个被遗忘的角落。

这篇推文把Janus自己理解的内容整理出来，供各位参考。

个人水平有限，请前辈多多批评指正，也可以转发给可能有需要的同学，谢谢！

#1 泪液成分和血液不同，这个事实说明了什么？

泪液不是血液的超滤液，这一点在1981年就被Van Haeringen指出。后续的蛋白组学研究进一步证实了这一点：泪液中鉴定出1543种蛋白质和62种代谢物，其中与血液重叠的仅540种蛋白质和34种代谢物。

某些蛋白在泪液中高度富集，如溶菌酶、乳铁蛋白和lipocalin-1，而IgG、IgM和转铁蛋白在泪液中的浓度远低于血液。

这种差异指向一个结论：眼表存在一个选择性屏障，调控血液和泪液之间的分子交换，这个屏障就是血泪屏障。

#2 血泪屏障的结构是什么样的？

与血脑屏障不同，血泪屏障不是一个由特定细胞类型组成的解剖学实体，而是三个功能组分的串联。

##2.1 泪膜作为生化屏障

泪膜是最前端的屏障。脂质层由睑板腺分泌，疏水性质限制了亲水物质渗透，同时减少微生物粘附。水液层含溶菌酶、乳铁蛋白、IgA、防御素等抗微生物成分。

粘蛋白层由结膜杯状细胞分泌的MUC5AC和角膜结膜上皮细胞膜结合的MUC1、MUC4、MUC16构成糖萼，是一个致密的凝胶样网络，捕获病原体和变应原。

##2.2 上皮屏障

结膜上皮为2-5层非角化鳞状上皮，含杯状细胞和结膜相关淋巴组织。细胞间紧密连接是旁细胞通透性的主要调控结构。

角膜上皮为5-7层，但角膜本身无血管，不直接参与血液-泪液转运，因此不作为血泪屏障的主要组分。

泪腺上皮包括腺泡细胞和导管细胞，顶端紧密连接维持极性。睑板腺上皮通过全泌方式分泌睑脂。

一个值得注意的是神经调控。角膜是全身神经密度最高的组织之一，感觉神经通过反射弧调控泪液分泌、维持上皮完整性。虽然神经不是血泪屏障的结构组分，但通过神经免疫相互作用间接调控屏障功能。

##2.3 血管内皮屏障

结膜、泪腺和睑板腺的血管来自眼动脉分支。毛细血管内皮细胞是选择性半透膜，控制液体、营养物质和代谢废物交换。目前对结膜血管内皮分子构成和转运特性的认识远不如上皮充分，这部分内容是基于间接解剖学观察提出的工作模型，不是最终结论。

#3 血泪屏障的功能是什么？

血泪屏障的作用是双向的。

向内方向，屏障保护眼表，防止血液来源的分子进入泪液。泪液总蛋白浓度7-11g/L，约为血液的十分之一。白蛋白在泪液中仅10-200μg/mL，血液中达40000-55000μg/mL。IgG在泪液约2.8-6.0mg/100mL，血液中700-1800mg/100mL。葡萄糖虽然与血糖高度相关（r>0.97），但绝对浓度仅为0.16mmol/L，血糖为3.9-6.1mmol/L。

向外方向，屏障防止环境中的病原体和有害物质进入体循环。泪液中高浓度的溶菌酶（700-2000mg/L，血液仅0.462-2.958mg/L）、乳铁蛋白、分泌型IgA构成了局部免疫防线。一个经典的例子是口服灭活变形链球菌后，泪液中sIgA水平升高超过50天，而血清抗体无变化，说明免疫应答局限于黏膜局部。

药物穿透方面，血泪屏障同样表现出限制性。口服米诺环素200mg后24小时，泪液浓度117ng/mL，血浆951ng/mL。静脉注射哌拉西林4g后，血清峰浓度72μg/mL，泪液仅5.6μg/mL。这些数据说明无论是局部还是全身给药，药物穿越屏障的能力都有限。

这对临床的启示是：比如一些结膜炎、角膜炎和眼表疾病的患者，全身口服药物的效果确实是很有限，不如直接局部用药，副作用更小。只是在担心有眼内侵犯或组织扩散的时候可能会倾向于用药，普通的结膜炎即使化脓也不用全身口服抗生素。

#5 哪些因素会破坏血泪屏障？

##5.1 医源性因素

白内障术后泪液白蛋白显著升高。SMILE术后89种蛋白水平改变，FS-LASIK术后158种蛋白改变。穿透性角膜移植术后白蛋白和IgG升高，与视力预后负相关。

这样的结果也丰富了对于手术后干眼相关的机制解释，以前我们只是知道确实眼前段手术，即使是透明角膜切口，也会导致干眼加重（至少是暂时的，可能是长期的），往往会解释是角膜神经和上皮损伤的原因，但现在可能还有屏障和泪液成份改变的问题。

眼药水中的防腐剂是重要破坏因素。苯扎氯铵在0.005%浓度即可导致结膜上皮细胞膜完整性下降，0.01%浓度在24小时内导致细胞死亡。机制上通过下调ZO-1、CLDN1和CLDN7表达、减少杯状细胞数量来破坏屏障。含苯扎氯铵的滴眼液使用后，泪液中IL-6、IL-8和IL-1β呈时间依赖性升高。甘露醇高浓度可降低TEER。

这提示我们滴眼药水对眼表的影响其实远远超出一滴药液这么简单。

隐形眼镜佩戴方面，文献存在分歧。部分研究显示佩戴者泪液白蛋白、纤维连接蛋白和IgG升高，假单胞菌粘附增加。但也有研究发现微生物组和泪蛋白质组无显著差异。差异可能与镜片材质、佩戴方案、个体易感性有关。杯状细胞密度下降、脂质组分改变是较一致的发现。

##5.2 眼表疾病

干眼症中的高渗应激可诱导HLA-DR表达上调、ATP释放增加、MMP-9分泌增多。体外实验显示高渗应激和TNF-α可破坏角膜上皮ZO-1和Occludin表达，MMP抑制剂GM-6001可部分保护。

过敏性结膜炎中组胺诱导血管扩张和通透性增加，白蛋白渗漏到泪液。特应性角结膜炎中FLG、CLDN1表达改变，MUC5AC mRNA下调伴杯状细胞减少。

##5.3 全身性疾病

神经退行性疾病中可在泪液检测到总tau蛋白和突变亨廷顿蛋白，这些蛋白在眼表无已知生理功能，其出现可能反映屏障功能异常。

2型糖尿病患者睑板腺功能障碍更严重，结膜微血管出现扩张、密度降低、迂曲增加和毛细血管渗漏。

自身免疫病方面，干燥综合征、黏膜类天疱疮和慢性移植物抗宿主病中，泪腺萎缩、纤维化和凋亡，杯状细胞完全丢失。甲状腺相关眼病患者泪液IgG、白蛋白、转铁蛋白、IgA、IgM均升高，与疾病严重程度相关。

#6 破坏的共同通路是什么？

不同病因最终汇聚到几条共同通路：促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）上调、氧化应激增加、MMP-9活化。这些通路协同降解紧密连接蛋白、诱导上皮凋亡、减少杯状细胞并导致黏蛋白缺乏。屏障破坏后血管通透性进一步增加，形成恶性循环。

自己比较关注的一个问题是因果关系，因为目前还不清楚屏障破坏是疾病的始动因素还是结果。这个困境类似于神经免疫学中对血脑屏障的长期讨论。

一句话小结

血泪屏障由泪膜、上皮层和血管内皮三个功能组分构成，通过紧密连接维持选择性通透，在保护眼表免受血液来源因素和环境因素侵害中发挥双向作用，手术、药物、隐形眼镜和多种疾病均可通过炎症-氧化应激-MMP通路破坏其完整性，这个概念框架为理解眼表疾病提供了一个新的视角。