一文讲清：甲状腺眼病现有的生物制剂、原理+副作用｜替妥尤单抗｜TED｜TAO｜临床眼科笔记｜Janus Notes

大家好，我是Janus，也可以叫我JanusBanana～

眼科和内分泌的交叉疾病，糖尿病是最典型的，其次就是甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）。这个疾病不是很难识别，很多甲状腺疾病患者自己也比较重视。

以前面对TED，眼科的治疗选择相对有限：糖皮质激素、放射治疗、眼眶减压，以及后期的眼睑和斜视手术。

不过随着生物制剂的出现，从B细胞、IL-6，到IGF-1R、FcRn，再到TSHR本身，TED的药物治疗正在逐渐进入“针对免疫通路”的时代。

对于年轻眼科医生来说，生物制剂的药确实太多了，完全背下来不太现实，了解下面几个问题，作为入门就算足够了：

这个药针对什么？

适合什么样的患者？

能改善什么？

代价又是什么？

今天Janus就和大家聊聊TED常用的一些生物制剂。

个人水平有限，请前辈多多批评指正，也可以转发给可能有需要的同学，谢谢！

#1 为什么TED可以使用生物制剂？

Graves病中，TSH受体抗体（TRAb）刺激甲状腺TSH受体，引起甲状腺功能异常。眼眶免疫反应则涉及T细胞、B细胞、细胞因子以及眼眶成纤维细胞等多个环节。

不过，还是有一条比较明确的通路：

TSHR和IGF-1R在眼眶成纤维细胞表面存在相互作用。TSI等自身抗体刺激相关受体后，可以促进炎症因子释放、透明质酸生成以及脂肪和肌肉组织改变，最终形成眼球突出、眼睑退缩和眼外肌增厚等表现。

所以TED的治疗靶点也逐渐从“广泛抑制炎症”，发展到针对特定免疫通路。

可以先抓住几个关键词：

B细胞→Rituximab（利妥昔单抗）

IL-6→Tocilizumab（托珠单抗）

IGF-1R→Teprotumumab（替妥尤单抗）

FcRn→正在研究

TSHR→正在研究

#2 Rituximab：从B细胞入手

Rituximab是一种抗CD20单克隆抗体，通过消耗、减少B细胞发挥免疫调节作用。

B细胞在TED中的作用并不只是产生抗体，还可能参与抗原递呈。因此Rituximab即使不完全清除TRAb，也可能通过改变抗原递呈过程影响疾病活动。

早期研究曾经观察到Rituximab可以降低CAS（活动性评分）。2015年的随机对照研究中，Rituximab在降低CAS方面表现出一定优势，也有研究提示其可能减少疾病复发。

不过另一项随机研究并未显示Rituximab具有明确优势，部分患者还出现了不良事件。后续Meta分析也没有发现Rituximab在减少眼球突出方面明显优于静脉糖皮质激素。

所以目前更适合把它理解为：活动期、中重度、对传统治疗反应不佳TED患者的二线选择之一。

需要注意的问题包括输注反应、感染风险、乙型肝炎再激活以及极少见的进行性多灶性白质脑病（PML）等。

#3 Tocilizumab：针对IL-6

IL-6可以促进眼眶成纤维细胞表达TSHR，因此阻断IL-6通路也是TED的重要治疗思路。

在糖皮质激素抵抗的中重度TED患者中，Tocilizumab可以降低CAS，并且部分患者可以获得眼球突出改善。

一项研究中，16周时Tocilizumab组CAS改善明显，约78%的患者眼球突出减少至少2mm。眼球突出越明显，部分患者获得的绝对改善幅度也越大。

它的特点比较明确：炎症活动控制比较突出，同时可能改善眼压和视力等指标。

不过长期疗效和复发问题仍然需要关注，安全性方面，需要注意中性粒细胞减少、转氨酶升高以及高胆固醇血症等。因此使用前后需要监测血常规、肝功能和血脂，并结合感染风险进行评估。

#4 Teprotumumab：目前最重要的IGF-1R靶向治疗

Teprotumumab是一种抗IGF-1R单克隆抗体，直接针对TED非常重要的IGF-1R通路。

它目前是美国FDA批准用于TED的生物制剂，也是目前证据最充分的靶向治疗之一。

临床研究显示，Teprotumumab可以明显降低CAS和眼球突出程度。相关随机双盲研究中，平均眼球突出减少约2.82mm，约83%的患者可以达到至少2mm的改善。Meta分析也提示，Teprotumumab在减少眼球突出方面优于静脉糖皮质激素，整体应答率表现突出。

这也是它最有吸引力的地方：对于活动期TED，尤其是明显眼球突出的患者，Teprotumumab具有比较直接的疾病修饰作用。

但它的问题也很明显：IGF-1R广泛存在于全身组织，因此阻断以后会出现一系列全身不良反应，包括肌肉痉挛、脱发、胃肠道症状、听力下降和高血糖，少数患者甚至出现脑病。

其中听力损害尤其值得关注，因为部分患者可能出现持续性症状。因此使用Teprotumumab前后，需要关注血糖、听力等情况。对于糖尿病患者，更需要谨慎监测血糖变化。

#5 下一代IGF-1R药物正在出现

Teprotumumab成功以后，IGF-1R显然成为了非常重要的开发方向。

目前研究中的药物包括：

Veligrotug（VRDN-001）：抗IGF-1R单克隆抗体，静脉给药，已经进入III期研究。

VRDN-002和VRDN-003：进一步延长半衰期，希望减少给药频率，并改善治疗便利性。

IBI311：重组IGF-1R抗体，目前已经进入III期研究，RESTORE-1研究取得阳性结果。

另外还有口服IGF-1R抑制剂Linsitinib，以及皮下注射的Lonigutamab等。

#6 为什么现在又开始研究FcRn？

FcRn是新一代自身抗体治疗的重要靶点，它的主要作用之一是参与IgG回收，使IgG避免被快速降解。阻断FcRn以后，IgG循环水平下降，理论上可以减少致病性自身抗体。

Batoclimab（IMVT-1401）曾经在TED中进入临床研究，并且观察到眼球突出的改善以及IgG下降。但后续III期TED研究没有达到主要终点，开发受到影响。研究中还观察到了剂量相关的高胆固醇血症。

目前这一类药物在其他自身免疫疾病中的研究仍然非常活跃，例如Efgartigimod、Rozanolixizumab、Nipocalimab等。

不过对于TED来说，FcRn抑制仍然属于探索阶段，不能简单等同于已经成熟的标准治疗。

#7 还有哪些治疗方向？

TED的免疫机制比较复杂，因此还有不少靶点正在研究。

CD40也是B细胞相关通路的重要节点。Iscalimab可以阻断CD40-CD154结合，同时避免直接耗竭B细胞，目前已有早期研究观察到TRAb下降。

TNF-α抑制剂如Adalimumab、Etanercept和Infliximab也曾用于TED研究，部分研究观察到CAS、视力等指标改善，但证据规模有限。

TSHR本身则是非常有吸引力的治疗靶点，如果能够直接阻断TSHR，理论上可以更接近疾病发生的核心环节。目前Ki-70、GenSci098等TSHR阻断抗体正在研究。

此外，TSHR apitope也是一种新思路，通过模拟TSHR的T细胞表位，尝试诱导免疫耐受。ATX-GD-59目前仍处于早期研究阶段。

其他正在探索的方向还包括BAFF抑制剂Belimumab、IL-17A抑制剂Secukinumab等，不过部分研究已经因为未达到预期终点而终止。

#8 选择生物制剂，需要考虑什么？

治疗选择首先需要结合疾病活动度、严重程度、主要表现以及既往治疗反应。还需要考虑全身安全性、价格、给药方式和患者依从性。

如果主要问题是炎症活动，可以关注CAS等指标。

如果主要问题是明显眼球突出、压迫视神经，IGF-1R靶向治疗的价值更加突出。

如果存在糖皮质激素抵抗，也需要考虑Tocilizumab、Rituximab等替代方案。

如果已经出现压迫性视神经病变等视功能威胁，则重点是迅速解除视神经压迫，不能把生物制剂当成等待时间的理由。

#9 最后再总结一下

Rituximab→抗CD20→耗竭B细胞。目前更多作为难治性活动期TED的二线选择。

Tocilizumab→阻断IL-6受体→控制炎症活动。注意感染、肝功能、血脂和血细胞。

Teprotumumab→抗IGF-1R→目前TED靶向治疗中非常重要的药物。重点关注眼球突出，同时注意听力、血糖等不良反应。

Batoclimab等→减少IgG循环→降低自身抗体水平。

除此之外，还有CD40、TSHR、TNF-α、BAFF、IL-17等方向正在探索。

当然，最后永远不要忘了甲状腺的功能要控制好。

#一句话小结

TED的生物制剂治疗正在从传统的广泛免疫抑制走向针对B细胞、IL-6、IGF-1R、FcRn和TSHR等具体通路的精准干预，其中Teprotumumab目前证据最充分，但任何生物制剂都需要结合疾病表型、疗效预期、全身风险和长期安全性进行选择。